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中药化状品与中医理论

2020年4月8日 - 澳门新葡新京

摘要:

方剂学是中医学的桥梁学科,方剂配伍理论研究是中医药学几个关键科学研究问题之一。本文就中药方剂配伍理论及方法、方剂配伍研究的主要思路和方剂配伍理论研究的未来发展3个方面进行了探讨。

影响中医疗效的关键因素除辨证论治、方剂配伍、中药药性及药材质量以外,与方药的用量有着密切的关系。而疗效问题正是制约中医药进一步发展的“瓶颈”问题之一。出席在北京举行的以“方药量效关系研讨会”为主题的第382次香山科学会议的专家指出,开展方药量效关系研究,解开剂量这一中医不传之秘,将推动中医药进入量化时代,是提高中医药临床疗效的重要途径。

应注重中医理论的指导作用
前述添加中药的化妆品,严格说,大多数只能称为天然物化妆品,而不能称为中药化妆品。因为“中药”一词有特定的含义,和一般天然药物的概念是不同的,只有在中医药理论指导下所应用的药物,才能属于中药范畴。中药具有自己明显的特点,其形色气味、升降浮沉,是中医几千年来解释药性的依据,并受阴阳五行学说的支配,形成特有的理论体系。清代医家徐大椿指出使用中药的根据是“或取其气,或取其味,或取其色,或取其形,或取其质,或取其所生之时,或取其所生之地。”而一般使用天然药物的规律,是重其成分,取其成分,没有形色气味、升降浮沉等药性理论特点。另外,由于中西医理论体系的不同,也造成了中西医制剂含义的不同。如中药制剂是按照整体观和辨证论治等理论来研究、生产和应用的,西药制剂则是以分子药物为核心,从成分的化学、物理、生化特征及成分的构效和量效关系来研究、生产和应用的,二者在制剂的配伍理论、生产技术、质量控制、临床药效学等问题上的认识方法均不同。所以中药不等于天然药物,中药化妆品也不等同于天然物化妆品。

一、中药方剂配伍理论及方法

以提高疗效为目的

中医的理、法、方、药一环扣一环,临床组方遣药是在中医理论指导下进行的。如对黄褐斑的认识,中医认为是气滞血瘀,肝肾阴虚,脾虚湿蕴、外感风邪等多方面的原因所致,故在配制方剂时,往往要选取活血化瘀药、滋补肝肾药、补脾渗湿药、祛风解表药等,而现代医学的着眼点在抑制酪氨酸酶活性等方面。有时二者殊途同归,如通过现代药理研究发现一些活血化瘀药具有抑制酪氨酸酶活性的作用。但在多数情况下,现代医学的认识和中医的认识不符。如在研制中药化妆品时,往往会发现有的药在历代古方中出现的频次很高,临床效果不错,但查现代理化研究资料,却可能毫无使用的依据,在这种情况下作何取舍呢
还是应尊重中医理论和数千年的临床实践。所以在研制中药化妆品时,一定要在中医理论指导下进行,要体现中医辨证论治、君臣佐使等用药原则和中药综合整体作用;在成方选用、新方组成、剂型选择、工艺过程设计等方面适应中医理论体系的要求,生产出高质高效的名符其实的中药化妆品。

1.中药配伍的基本概念

在一定的剂量范围内,药物量与效应成正比关系称为量效关系。其中,量为药物的剂量或血药浓度;效为药物作用所产生的效应。量效关系研究的目的是阐明药物作用的规律,为新药研发、剂型评价、临床用药提供重要依据。从量效关系中可以得到最小有效量等重要参数。由于化学药药效成分清楚,结构明确,目前对于单成分指标量效关系的概念、原理、方法和应用已形成较为完善的体系。但对于效应成分不清晰的中医方药而言,其量效关系研究则是一种新的挑战。

2)应重视有用性研究和基础研究
目前在国内甚至国外,对化妆品的审查仅限于无害,而无有效性方面的要求,故尔化妆品的有效性研究开展极少,在我国仅对特殊用途化妆品有人进行有效性研究,而对一般化妆品的护肤、养肤、防皱、润泽、护发等的有效性,少有研究。随着我国化妆品工业的发展和人们对化妆品越来越高的要求,化妆品的有效性研究迟早是要开展起来的,有关单位和人员应予以重视。

中药配伍有两层含义[1]:一是指中药学中的配伍,即按病情需要和药性特点,将两种以上药物配合使用;二是指在方剂学中的配伍,即药物按君臣佐使的法度加以组合并确定一定的比例。方剂是药物配伍的发展,是药物配伍应用的较高形式,配伍是中医用药的主要形式。药物通过配伍,能增效、减毒、扩大治疗范围,适应复杂病情及预防药物中毒,将诸药按照一定规则进行组合,达到针对病证形成整体综合调节治疗的目的。

会议执行主席、中国中医科学院广安门医院仝小林教授作了题为《方药量效关系研究的关键问题和策略》的主题评述报告。仝小林表示,中医临床是一个有药、有方、有量的辨证思维过程,自古有云“中医不传之秘在药量”,方药剂量直接关乎中医药临床疗效。但迷失的经方本源剂量,过于保守的中药剂量阈,未成系统的方药剂量理论已经在一定程度上影响到了临床疗效。

对中药化妆品不仅要研究其有效性,也应对发生作用的机制进行研究。这牵涉到对单味中药的研究,也牵涉到对中药复方的研究。据报道,到目前为止,我国常使用的5000余种中草药中,已有3700余种弄清了有效成分(芮正祥,1986年)。但“有效”的标准是什么
药物有效成分的概念是相对的,常有一些成分,原来认为是无效的,随着医药科学的发展,又发觉它们从某一角度来说是有效的。所以,对已经进行了有效成分研究的3700余味中药仍有继续研究的必要,还未弄清成分的中药更有待研究。中药的成分很复杂,复方的成分更复杂,对复方的基础研究,更有待大力开展,这是整个中医界的任务。作为美容医学工作者,应对单味中药及复方在化妆品中所起作用进行重点研究,在实验设计时,应区别于药物和复方的一般性研究,如对祛斑药物或方剂的研究,就应重点围绕色素产生过程进行实验设计。总之,针对中药化妆品的使用目的进行基础研究,是提高中药化妆品科学性、安全性、稳定性、使用性、有效性的必经途径。

2.七情配伍是中药配伍的基本形式

中医历经几千年的发展,古今医药学家在长期的临床实践及科学研究中,对方药量效关系获得了不少认识,其认识亦有一定的深度,这些认识散在于诸家论著之中。此外,还有不少认识并未形诸文字,方药量效关系研究尚缺乏成熟的模式,继承已经不能完全满足当代方药量效关系研究的需求。“临床与疗效、继承与创新是方药量效关系研究的关键问题。疗效是中医药生存的命脉,提高临床疗效是方药量效关系研究的根本目的。”仝小林说。

3)应重视复方的研究
目前多数中药化妆品的研制,都是采取从单味中药中提取有效成分添加到基质中的方法,严格说,这是有悖于中医理论的。中药复方制剂是中医临床治疗用药的主要形式,也是中医辨证论治、理法方药等理论的应用体现。中药复方的应用,既不是简单的药物作用在数量上的相加,也不是机械的毒副反应的抵消,而是通过药物配伍产生整体综合效应,实践中素有“方成无药”之说,其涵义是:一个方剂的药性表现,只有方剂的综合效应,而不表现单味药的药性,方剂组成中任何一味药也不能代表方剂的综合药性。历代流传下来的数干美容方剂,大多数都是复方,它们以下面的几种方式互相配合:或作用于人体起到多方面的功效,如在祛斑增白的同时有营养滋润的作用;或就某一目的,通过多途径达到,以加强疗效,如针对痤疮的复方,有的药物凉血,有的药物清肺热,祛风,有的药物除湿,以多制胜,通过对发病各个环节的控制来达到最佳、最高疗效;或药物与药物之间互相协同,起增效、增溶等作用,使全方更好地发挥效用。这些都是单方所不能比的。

经典中药配伍的基本内容是七情。《神农本草经•序例》说:有单行者,有相须者,有相使者,有相畏者.有相恶者,有相反者,有相杀者,凡此七情,合和视之,当用相须相使者良,勿用相恶相反者,若有毒宜制,可用相畏相杀者,不尔,不和用也。李时珍解释说:独行者不用相辅也,相须者同类不可离也,相使者我之佐使也,相畏者受彼之制也,相杀者制彼之毒也.相恶者夺我之能也,相反者两不相和也。

复方量效关系更复杂

从国外的研究看,对添加于化妆品中的中药,还采取提纯的方法,将研究者所认为的有效成分提取出来,并力求精纯。这固然对于减少化妆品产品中中药成分的用量,提高化妆品的有效性起一定作用,但也不无弊端。据现代中药研究的结果,有一些药物的粗提物与最后分离得到的单体相比,有些是越纯化活性越小,有的虽愈纯化活性愈高,但同时毒性反应也越来越大(薛燕,1996年)。从复方到单味药,再从单味药到单体,这条研究途径是与中医药理论背道而驰的。所以,把中药视为一般天然药物,用纯植物化学手段提取有效成分,虽然是中医药现代化研究不可缺少的手段,但不应成为中药制剂以及中药化妆品的发展方向。对中药化妆品的研究要重视复方,切忌走入简单模仿西药或现代化妆品研制的死胡同。

3.君臣佐使是配伍的主要规则

与会专家指出,中医临床是以辨证论治原则为指导,分析四诊所收集的临床资料,确立治则治法,选方用药。其临床疗效主要是指所选方剂作用于人体产生的效应。而决定所选方剂疗效的因素除了包括的药物以外,还与药物的剂量有着密切的关系。与传统药理学量效关系概念不同,中药复方量效关系更复杂,影响因素更多,量效关系应通过临床研究加以探索。

君、臣、佐、使载于《内经》,意示方剂的配伍原则。主病之谓君,佐君之谓臣,应臣之谓使,指明了方中起主要治疗作用者为君,帮助君药起辅助治疗作用者为臣,应和臣药起治疗作用者为使。佐药的涵义深玄而广泛,用法复杂多变,用理富寓医理,在方剂的配伍上占有重要地位.常关系到方剂的全局。探讨君臣佐使规律,代有发展,沿袭至今。

中医方剂作用具有典型的整体性特点,一方面干预所用的药物是一个多组分、有序配伍的整体体系,即方剂的“量”不同于西药某一药物成分的量,而是整个方剂中药效成分群的量。另一方面作用对象是一个整体的人,即方剂的“效”也不是单一靶点或单一药效指标的变化,而是在对应某一中医证候基础上多个靶点甚至多个系统的作用网络。因此方剂量效关系的研究应该在方证结合的基础上,更加注重整体表征的研究。

计有气味配伍[2]、五脏苦欲补泻[3]、标本配伍[3]、去性取用[4]等,这些方法都各有特性及临床价值。

与会专家讨论认为,复杂的方药量效关系研究需突破的难点包括:临床研究对象的选择,如何保证剂量安全性与有效性的统一。在临床试验方面,由于周期长、费用高、伦理学等问题,很难设立更多的剂量组,全面系统的展现方药量效关系,因此样本量、实验设计方法是研究的难点。在药学研究方面,如何找到符合中医药特点的药学研究方法是方药量效关系研究不可忽视的问题。中医治病讲求的是通过理、法、方、药、量等环节落实到临床,临床研究直接反映了在实际应用中方剂的量效关系,是评价中药用量制定合理性的最佳和最终方法,借鉴循证医学的方法,探索出能得到中医西医都认同疗效评价体系是研究的难点。

5.中药配伍新模式一有效成分配伍[5]

创新研究方法

所谓中药有效成分明确,药理作用清楚的生物活性物质,结合中医药理论进行的配伍。实现中药有效成单味药标准组分配伍。每一味中药就是一个单方。其中的组分比例是相对固定的,将其中的组分进行调整,药物的作用即出现差异。炮制等使药性及作用改变即属此类。将其中的某一成分提出,或改变组分比例都和原药材药性相异。

复杂的复方量效关系研究需要新的研究思路和研究方法,应在中医理论指导下体现中医辨证论治特点。有专家建议以定性方法学研究方药量效关系,将研究分为两个阶段:初级阶段研究整方和君药的量效关系,高级阶段研究复方药物不同剂量水平配伍的疗效,不同研究阶段选择不同的临床研究方法。方药量效关系研究可从单药、单方、单病开始,从药对、小复方、中成药的量效关系研究逐步进展为药味较多的复方的研究;选择的病种应单一、变异性较少、治疗效应易于观察、疗效指标客观、可重复测量、可量化。

不同药物的有效组分配伍。麻黄汤由麻黄、桂枝、杏仁、甘草组成,若将、杏仁中苦杏仁苷、桂枝中桂皮醛和甘草中的甘草次酸进行配伍,其在针对病理环节及靶位上作用会加强,相关靶位疗效也能明确。但组分配伍与原方的效益差别值得深入探索。

有专家提出应用“网络靶标”的思路与方法进行方药量效关系研究,即通过对相互作用进行量化,对方剂的病、证效应、副作用等进行度量。或从复方煎剂中的超分子结构入手,探索方药量效关系。“组学”研究手段与中医药基于整体观的理念和方法论不谋而合,系统生物学有可能为中医药现代化研究提供一个契机。与会专家强调了转化医学研究在创新方药量效关系研究上的重要性,指出实施转化医学研究对提高研发效率十分重要,应用现代评价研究方法将有助于提高中药新药研究开发的速度和效率。

针对病理环节的组分配伍。研制成分清楚、作用靶点及机制明确的药物是研究的目的。如治疗冠心病心绞痛的双参通冠方即是选用人参中具有扩张冠脉、改善心肌耗氧的人参总皂苷和丹参中具有改善血流动力学、改善血液流变学的丹参总酚酸及元胡中具有改善心率、止痛作用的元胡总生物碱组成的成分清楚,作用环节明确的新方剂。但此种配伍需进一步考虑处方的药性,如此才能使配伍创新又不失传统特色。药性既体现特点,也影响着疗效。

与会专家就方药量效关系研究策略达成以下共识。

对病方与对证方的配伍。组分配伍需要针对临床症状,证候指标及病变环节,进行综合考虑。对病方组分配伍的研究要将西医有关联合用药的规则及中医方剂配伍理论的原则融为一体,并根据组方的特性进行配伍才能完成这一重任。对病必须针对病理环节靶点,而药物应是组分或化学配伍层次方可达到。

方药量效关系研究要以临床研究为核心,以提高临床疗效为主要目标,以药少而精、效专力宏的经方为切入点,作为量效关系研究的示范方剂,在继承创新中加速中医药现代化的步伐。在量效关系研究中遵循安全性与有效性的统一,探索安全范围内的最佳有效剂量,提倡采用“大小剂量两相宜”的用量策略来探求最佳疗效。

无论何种配伍,中药配伍最基本的内容涉及药味与剂量比例两个方面。方剂中的药物正是通过君臣佐使组织结构,使方剂保持了有序性、整体性、药物问的相互联系性、方证相应的动态性,及辨证论治的灵活性。

应用来自临床的优势,采用转化医学模式将方药量效关系的研究成果转化到临床,提高方药量效关系研究的应用价值。重视多学科、多种方法和技术手段的结合,集合医学、药学、系统生物学、循证医学、统计学等多学科研究力量。疗效评价要以中医理论为指导,加强中医证候评价的可量化、客观化、数字化研究,同时也要吸收西医诊断指标和生命科学中的新的表征手段,将中医证候评价指标,西医常规评价指标以及系统生物需等新的评价指标整合成为综合的评价体系。

二、中药配伍研究的主要思路和方法

中药方剂配伍理论研究的主要目的和意义在于从现代医学的角度证实中药配伍理论的科学性,寻找发挥增效、减毒作用的最佳组合,指导临床用药,揭示中药方剂配伍的内在规律,探索现代中药配伍理论.带动中医药现代发展和新药研制。

1.以中医药理论为指导,有效万分研究和药理研究相结合

中药复方具有高度复杂性、整体性。在中药配伍研究中要以中医药理论为指导,时刻考虑到中药复方的特点以及配伍后用治病症的特点,要阐明中药配伍的科学性、有效性,不仅要分析复方适应症的病理特点,还必须坚持化学成分研究和药理研究相结合。

2.从整体经过还原回归整体

通过拆方研究,确定方中主要药物或活性物质,去伪存精,为提高方剂疗效,寻找最佳组方提供
依据,对于组成疗效更好、毒副作用更小或某种疗效更为突出的新方具有重要意义。

从复方中寻找有效成分的最佳组合,从中药中提取有效成分,既可以提高疗效、易于质控,也大大减少了服药量,这是我们研究的一个目的。复方成分分离可根据复方的用药经验和临床作用特点采用多种方法进行[6](如按化学成分的分子量、极性大小或酸碱性不同进行分离)。

3.多学科联合用于配伍研究

应用数学模式指导配伍研究

目前应用统计学方法进行中药复方配伍规律的研究日益受到重视。利用正交设计表均匀分布,整齐可比的特点使每次实验的因素及水平得到合理安排,从而通过实验结果的分析获得较全面的信息,找出各因素的主次地位及交互作用,寻找诸因素的最佳组合[7]。正交t值法将中药拆方分析过程分为主药分析、辅药交互分析和剂量选择3步。同时对正交表中交互作用的表达方式也进行了改进,使之便于分析药物之间协同或拮抗的关系.该方法适用于较大方剂的研究。通过对正交设计特点的分析,认为均匀分布是实验设计的本质,去除整齐可比可大量增加实验的水平数,而实验次数增加很少。这种方法适用于多因素多水平的方剂拆方研究[8]。

这些方法有助于找到针对某种药效的最佳组合方式和客观认识方剂的配伍规律,其不足之处在于考虑不周时会与中医理论脱节。

运用基因组学和蛋白组学技术对中药配伍进行整体研究,揭示中药配伍作用的分子机制和有效成分

依据多基因致病的关联特性,通过蛋白质表达谱和表达产物的差异性分析,可以揭示证候发生和发展的分子水平调控规律,进而可能揭示中药复方的作用靶点、作用环节和作用过程,从而更清晰的阐述中药复方在分子水平的作用机制,指导和预见制剂中化学成分的发现和分离,发现复方中的有效成分及各成分间的协同关系,进一步实现复方的优化组合,实现由天然药物组方向化学成分组方的转化。将与疾病相关的靶基因作为中药作用的最本质的治疗指标,对中药配伍有效部位或有效成分的识别研究可望取得突破性进展[9]。

三、中药配伍理论研究的未来发展思考

1.选择与中药配伍原则相关的多种动物模型、多样评价指标,谨慎解释实验结果

中药配伍是针对中医证的整体目标而设,参与配伍的各味药之间通过相互协调和补充而发挥作用。用目前的量化指标来衡量中药配伍的作用,往往与整体疗效不尽一致,尤其是在动物实验研究中。因此我们应与临床各种证的评价指标相结合,选择相关的多种动物模型,多样评价指标,谨慎解释实验结果。

2.进行中药配伍药理实验及时雨要进行多层次量效关系的研究,确保所用制剂的稳定性
虽然随着基因组学和蛋白质组学研究的发展,人们试图从整体器官、细胞及分子水平、基因水平等不同水平对中药进行研究,但由于中药成分研究方面的缺陷,质量难于控制,使得研究结果重复性差。为此我们要进行中药配伍方剂饮片、有效部位、有效成分3个层次量效关系的研究。在取得3个层次研究结果一致的情况下,基本就能确定起效的物质基础,保证制剂和疗效的稳定性,从而进一步从不同水平进行中药的机理作用研究。

3.物质基础和作用机理的研究应以配伍后的主要作用为切入点,不要贪大求全

变传统的经验组方为以科学实验为依据的组方,是一个重大命题。由于中药配伍后,成分复杂,药效多种多样,一个方剂具有多种功效,可用于多种病症的治疗,但不应贪大求全,应抓住本质,以配伍后的主要作用为切人点,进行深入研究。如六味地黄汤的研究[10],抓住其滋补肾阴的主要作用,结合中医肾的功能与现代医学神经内分泌免疫调节网络的功能相似之处,以此为切入点通过多种与此相关的动物模型,从神经内分泌免疫网络机能平衡的角度对六味地黄汤药理作用和作用机制及物质基础进行深入研究,取得了可喜的成果。

4.中药配伍研究要和中医基础理论研究相结合

中药配伍研究应在中医药理论指导下进行,不能片面强调中药实验研究而造成与中医理论的脱节。为中药配伍研究提供合适的疾病模型是研究成功与否的关键,否则会从以前的重医轻药走向另一个极端,从而出现废医存药。

5.建立我国科学的中药质量和疗效评价标准体系

西药的标准不一定完全适合中药,不能一味迎合西药的标准而抛弃中药特色。目前中医药现代化、国际化过多地套用西药标准,但随着中医药基础工作的深入,中药配伍科学内涵的解释,我们要建立国际认可的自己的中药质量和疗效标准评价体系,使中药配伍用药以一种独立的用药新模式进入国际主流医药领域。

6.实现中医方剂组分或成分配伍新模式,开发具有自主知识产权的新中药

各种提取分离技术的发展使多种有效组分和有效成分的分离成为可能,伴随着有效组分和有效成分药理活性的研究进展,它们在分子、细胞到组织、整体水平的活性也已逐渐清楚;随着中医方证对应理论以及中医病理学研究的发展,对证和病的联系和区别有了比较清楚的认识,这些研究成果为中药配伍新模式——有效组分或成分配伍的形成奠定了基础。

中药有效组分或成分配伍是在病证结合、方证相应、理法方药一致的基础上,以中医学理论、系统科学思想和传统中药配伍理论为指导,去除方剂和饮片中无关物质,以组分或成分为表达形式,针对有限适应症,通过多组分、多靶点、以整合调节为基本作用方式、并且能辨病及辨证应用的新中药模式。其主要特点是成分清楚、作用目标明确、质量稳定可控、毒副作用小,与传统中成药具有相似的整体功能。中药组分配伍模式的推广运用,可以开创现代中药研究的新途径,对于中医对病治疗,提高疗效具有极大的临床价值。

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